BNCT治疗复发性GBM的个案报道

BNCT治疗复发性GBM的个案报道

新闻动态 2023.03.292548

背景

胶质母细胞瘤(GBM)是成人常见的中枢神经系统恶性肿瘤,约占中枢神经系统肿瘤的25-40%。GBM治疗十分困难,预后极差,未经治疗的中位总生存期小于3个月,单独手术的中位生存期小于6个月。鉴于GBM 生长的高度侵袭性和神经系统的独特性,手术完全切除十分困难。目前,标准治疗主要以肿瘤组织最大限度的安全切除为主,结合放射治疗及替莫唑胺(temozolomide,TMZ)化疗。但标准治疗后的中位生存期也仅为14.6个月。

硼中子俘获治疗(BNCT)是一种新型的粒子放射治疗手段,主要用于颅内及头颈部恶性肿瘤。其原理是利用中子与非放射性同位素硼-10之间的核反应来选择性杀死肿瘤细胞。由于BNCT对正常组织的剂量较小,因此有望对常规放疗后复发的实体瘤进行再照射治疗。当前,临床研究报道了BNCT在少数难治性恶性肿瘤中的生存期改善和安全性。但是,这些研究并没有提及治疗后的生活质量和日常生活活动能力(ADL)情况,也没有关于肿瘤局部控制的长期影像学评价信息。基于此,本文报道1例术后复发GBM病例,该患者曾接受常规放疗(60 Gy)和替莫唑胺的标准治疗。BNCT后,患者实现5年以上长生存且保持较好的生活质量。同时本文描述了患者使用磁共振成像(MRI)进行影像学评价的情况。

 

案例

1例59岁的男性患者在出现语言障碍后,通过头部CT和MRI诊断为左颞叶脑瘤,采用开颅手术切除肿瘤。该患者病理诊断为胶质母细胞瘤(WHO IV级),由于年代较早,未进行IDH基因突变检测和MGMT基因甲基化检测。术后,患者接受常规放疗(60Gy,分30次),以及42天的替莫唑胺(140 mg)辅助化疗。治疗后,患者仍有轻度失语症,可以简单沟通和在家生活。术后3个月,患者被检测到局部肿瘤再生,并诊断为肿瘤复发,后被转至筑波大学附属医院进行BNCT治疗。患者在照射后出现3天发热的情况,这是一种急性不良反应,可自行消退。

 

在第一次手术后,患者可以在没有医生或护理的帮助下居家生活,但在BNCT 1个月后,他因行走功能障碍而住院治疗。随后,患者出现放射性脑坏死,采用贝伐单抗治疗。4年6个月(54个月)后,患者被诊断为肿瘤复发,5年2个月(62个月)后,因原发性疾病,患者病情持续恶化。自最初诊断以来,患者生存期为5年零8个月(68个月)。期间,患者可以居家生活直至死亡。

 

 

BNCT治疗过程

在BNCT前进行18F-BPA-PET诊断,以确认BPA在肿瘤和正常组织中的分布情况,当肿瘤组织中的药物浓度为周围正常组织的3倍时,可以使用BNCT治疗。在这种情况下,通过模拟正常大脑中的最大剂量,提前计算出照射剂量,如表1所示。在治疗当天,在预定照射时间前1小时给予BPA 250mg/kg,并在照射开始时停止给药。照射时间为90分钟。血液中硼浓度平均值为14.0 ppm。

 

图1:BNCT治疗原理

 

图2:MRI显示左颞叶复发性GBM患者BNCT的剂量分布。(a) 横断面剂量分布图 (b)冠状面剂量分布图

 

表1:肿瘤和正常组织的相对生物效应(RBE)计算正常组织硼浓度为12.6 μg/mL,预计肿瘤硼浓度为42.8 μg/mL。肿瘤靶区(GTV)为增强病灶,临床靶区(CTV)为+2cm区域。

 

影像学评价

 

随访期间,从BNCT治疗前开始,每3-4个月进行一次MRI扫描,BNCT前的图像显示左颞叶手术伤口边缘的对比强化病变,如图3a所示。在 BNCT 后一周的对比增强 MRI 上,术区强化增加,但很难从这些图像中辨别这是由于治疗还是肿瘤(图 3b)。

 

图3:BNCT前、中、后轴向T1加权MRI增强图像

 

(a)BNCT前一天。(b)BNCT后一周。(c)BNCT后1个月。(d)BNCT后3个月。(e)BNCT后6个月,患者出现了强化病变,考虑复发或者放射性坏死。(f)BNCT后8个月,确诊为放射性坏死,并进行手术切除。(g)BNCT后12个月。(h)BNCT后18个月。(i)BNCT后24个月。(j)BNCT后30个月。(k)BNCT后36个月。(l)BNCT后48个月。(m)BNCT后51个月。出现强化病变。(n)BNCT后54个月。(o)BNCT后58个月。

 

讨论

GBM是中枢神经系统最常见和最具侵袭性的原发肿瘤,预后差,中位生存期仅为14.6个月。约90%的GBM患者在标准治疗后2年内复发,再次手术、再放疗和进一步的药物治疗很少有效。Park等人根据一般情况、肿瘤大小、年龄和复发时间将复发后再次手术的病例分为良好、中等和较差预后,并追踪再次手术后的生存率,中位生存期分别为10.8个月、4.5个月和1.0个月,预后良好的患者生存时间超过10个月。关于复发后的再放射治疗,Combs等人报道了中位生存期为10个月,但仅限于一般情况良好和肿瘤较小的患者。

 

本个案中的患者肿瘤较大,被归类为中度风险。复发时再次手术和再放疗效果较差,因此,我们在患者肿瘤复发后选择BNCT为治疗方案。在日本,加速器中子源和硼药已经获批上市应用,使得各类浅表肿瘤的BNCT治疗成为可能,特别为标准治疗后复发的难治性肿瘤提供新选择。

 

在使用BNCT治疗脑肿瘤时,Kageji等人报道了单独使用BNCT治疗23例新发GBM患者的生存情况,中位生存期(MST)为19.5个月。1项BNCT治疗原发性GBM的临床研究显示,术中BNCT组(TTP:12.0个月)和外照射BNCT组之间的肿瘤进展时间(TTP:11.9个月)没有显著差异。所有患者的TTP中位数为25.7个月。只有1例4级GBM患者出现需要手术治疗的脑肿胀,没有其他3级或以上级别的不良反应。BNCT治疗新发GBM有良好的生存率,且不良反应在可接受范围内。

 

Miyatake等人报道了19例复发性GBM患者接受BNCT后,中位生存期(MST)为9.6个月。在瑞典1项BNCT治疗12例复发性GBM患者的临床研究中,BNCT后患者的MST为8.7个月,新发GBM患者的MST为22.2个月。关于BNCT治疗GBM的临床研究如表二所示,这些报告表明BNCT是复发GBM的有效治疗方式,但必须认真监测其潜在的不良反应。

 

 

表二:BNCT治疗GBM的临床结果

 

放疗是GBM治疗中最重要的辅助手段,根据多个大规模多中心临床试验报告,推荐总照射剂量为60 Gy,分割30次。脑组织放射耐受剂量(TD5/5)为60 Gy。一般而言,GBM患者生存期较短,晚期反应通常不作为优先考虑。然而在BNCT后,患者获得较长的生存期,需要长期随访和定期影像检查,以监测放射性脑坏死、放射性皮炎等不良反应,而这些可能是再程放疗的迟发副作用。

 

放射性脑坏死一般采取皮质类固醇和抗血管生成药物,以及手术切除。有研究发现,抗血管生成药物(贝伐单抗)可通过抑制血管内皮生长因子(VEGF)发挥治疗放射性脑坏死的作用。在本研究中,贝伐单抗自BNCT后就开始使用,直至治疗结束。根据既往报道,通常BNCT后12个月内患者出现放射性脑坏死。在本研究中,患者BNCT后1个月和8个月出现脑坏死,但此后,影像学上未见明显放射性脑坏死特征。由于疾病和治疗的影响,GBM患者通常日常生活能力(ADL)较差。但本研究的患者,能够长时间保持日常生活能力(ADL),可以在家进行日常活动。患者肿瘤复发后,BNCT实现了4年6个月(54个月)的局部肿瘤控制,使患者居家生活达到5年8个月(68个月)。在本研究中,该例患者肿瘤局部控制良好,长期未见复发,生存期高于以往BNCT案例。并且,BNCT的高安全性使得患者长时间保持日常活动能力(ADL),能够居家生活,这些是本研究的关键。

 

 

结论

本例个案表明,如果能够克服放射性皮炎和脑坏死等不良反应,BNCT是治疗复发性GBM的有效手段,且可以长期保持日常生活能力(ADL)。

原文链接:https://www.cureus.com/articles/131557-boron-neutron-capture-therapy-for-recurrent-glioblastoma-multiforme-imaging-evaluation-of-a-case-with-long-term-local-control-and-survival

 

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